一、體外診斷試劑注冊的相關法律規(guī)定:

1、《體外診斷試劑注冊管理辦法》

第四條　體外診斷試劑注冊是食品藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)注冊申請人的申請，依照法定程序，對其擬上市體外診斷試劑的安全性、有效性研究及其結果進行系統(tǒng)評價，以決定是否同意其申請的過程。

第十條　體外診斷試劑注冊申請人和備案人應當建立與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關的質量管理體系，并保持有效運行。  

第十二條　體外診斷試劑產(chǎn)品研制包括：主要原材料的選擇、制備，產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的確定，產(chǎn)品技術要求的擬訂，產(chǎn)品穩(wěn)定性研究，陽性判斷值或者參考區(qū)間確定，產(chǎn)品分析性能評估，臨床評價等相關工作。

申請人或者備案人可以參考相關技術指導原則進行產(chǎn)品研制，也可以采用不同的實驗方法或者技術手段，但應當說明其合理性。

第十三條　申請人或者備案人申請注冊或者辦理備案，應當遵循體外診斷試劑安全有效的各項要求，保證研制過程規(guī)范，所有數(shù)據(jù)真實、完整和可溯源。  

第二十二條　申請人或者備案人應當在原材料質量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、臨床評價等結果，依據(jù)國家標準、行業(yè)標準及有關文獻資料，擬訂產(chǎn)品技術要求。

產(chǎn)品技術要求主要包括體外診斷試劑成品的性能指標和檢驗方法，其中性能指標是指可進行客觀判定的成品的功能性、安全性指標以及與質量控制相關的其他指標。

第四十九條　對于已受理的注冊申請，有下列情形之一的，食品藥品監(jiān)督管理部門作出不予注冊的決定，并告知申請人：

（一）申請人對擬上市銷售體外診斷試劑的安全性、有效性進行的研究及其結果無法證明產(chǎn)品安全、有效的；

（二）注冊申報資料虛假的；

（三）注冊申報資料內容混亂、矛盾的；

（四）注冊申報資料的內容與申報項目明顯不符的；

（五）不予注冊的其他情形。

2、《體外診斷試劑質量管理體系考核實施規(guī)定（試行）》  

3、《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則（試行）》  

4、《體外診斷試劑研制情況現(xiàn)場核查要求》

為了規(guī)范體外診斷試劑的注冊，核實體外診斷試劑注冊申報資料的真實性，對體外診斷試劑研制情況進行現(xiàn)場核查。保證上市醫(yī)療器械的安全、有效。

二、相關因素：  

硬件設施：環(huán)境、設施、設備、儀器等

軟件設施：組織機構、制度、人員、文件與記錄控制、設計控制、過程驗證、物料采購等

三、常見問題及解決方案  

1、制度與執(zhí)行：是否建立了與研制質量管理有關的制度及其執(zhí)行情況。

常見問題：質量管理體系制度是建立了，但沒有真正得到執(zhí)行。

案例：某一報批產(chǎn)品作穩(wěn)定性考察時，按常識其記錄吸收值已經(jīng)超出儀器測量范圍，按理需檢驗人、審核人及批準人。（涉及數(shù)據(jù)真實性、人員是否有專業(yè)背景？）

引申出的問題：人員是否經(jīng)上崗培訓、培訓是否到位？

解決方案：加強人員培訓，保持各項制度得到有效執(zhí)行。

2、研制人員：研制人員是否具有研制該申請品種的專業(yè)背景及經(jīng)歷。  

常見問題1：研發(fā)人員不具備相關醫(yī)學專業(yè)背景。

在產(chǎn)品設計開發(fā)過程由于未了解目前國家相關臨床發(fā)展動態(tài)導到開發(fā)出來產(chǎn)品無法滿足臨床使用要求。

案例：某產(chǎn)品用于檢測血中相關物質指標，然而由于這項指標與某疾病相關性不高并非醫(yī)學界公認的指標，最后沒通過注冊審評。

解決方案：產(chǎn)品開發(fā)前進行可行性論證。

常見問題2：研發(fā)人員不具備相關方法學專業(yè)背景

案例：某方法用于測量血液中總蛋白含量，研制資料顯示用血紅蛋白作為干擾物質且得出結果是對檢驗結果沒影響。（1、研究人員沒有的方法學相關知識。2、數(shù)據(jù)真實性問題？）

解決方案：提高研制人員專業(yè)技術水平，進行職業(yè)道德教育。

3：試劑性能參數(shù)規(guī)定不合理

因試劑性能參數(shù)沒有統(tǒng)一的國家標準或行業(yè)標準。因此，部分企業(yè)為了通過注冊審評在制定標準時放寬對精密性的要求。

常見問題1：某測量血液中某金屬離子濃度檢測試劑盒，其參考值范圍是136-146mmol/L,然而產(chǎn)品規(guī)定批內精密性CV≤5%，批間精密性CV≤15%，精密性規(guī)定明顯不合理，對產(chǎn)品使用安全性造成隱患。

常見問題2：對同一試劑性能參數(shù)使用了不同的計算方法。如某肌肝測定試劑盒規(guī)定：批內精密性為變異系數(shù)CV≤5%，批間精密性為相對偏差（R）≤10%，批內精密性用相對標準偏差表示，批間用相對偏差表示，其中也隱含著放寬對精密度的要求。

解決方案：由于批內精密性及批間精密性是由生產(chǎn)過程中分析測試所得，不但反應生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性同時也可反應不同批原料之間質量差異性。因此在生廠過程中若出現(xiàn)偏差過大，首先應考慮的是工藝穩(wěn)定性或不同批次原材料的質量差異，而不是放寬對參數(shù)值的規(guī)定。

4、量值溯源問題  

計量學溯源性：通過一條具有規(guī)定不確定度的不間斷比較鏈，使測量結果或測量標準的值能與規(guī)定的參考標準，通常是與國家標準或國際標準聯(lián)系起來的特性。

案例：部分企業(yè)的質控品、校準品未能明確其溯源，這就使質控品和校準品的質量難以保證。因此，試劑盒測定結果也無法得到保證。

解決方案：做好量值溯源工作，細化質控品、校準品的選擇、制備、定值過程。（檢測中使用的校準品和質控品，建立臺帳及使用記錄。記錄其來源、批號、效期、溯源途徑（或靶值轉換方法）、主要技術指標、保存狀態(tài)等信息。定期復驗其性能并保存記錄。）

5、原材料內控標準不能達到控制其質量目的  

案例：部分企業(yè)抗體內控標準中只簡單規(guī)定蛋白濃度而未規(guī)定抗體的分子量及純度、效價檢測項目，這樣的內控標準根本無法達到控制抗體質量目的，最終生產(chǎn)出來產(chǎn)品質量也無法得到保障。

解決方案：一般情況下，主要生物原材料常規(guī)檢驗項目應為外觀、純度和分子量、蛋白濃度、效價、功能性實驗等。企業(yè)應針對這些項目對原材料相應參數(shù)做出規(guī)定以確保最終產(chǎn)品質量。

6、企業(yè)未配備質量檢測相關儀器設備

《體外診斷試劑生產(chǎn)實施細則（試行）》第七十條規(guī)定：對不具備檢測能力的外購物料，企業(yè)應制定驗收規(guī)程?？梢晕袡z驗或試樣方式進行驗證。因此，部分企業(yè)直接將購進物料以試樣方法進行驗證（有些廠家連抗體質量也未進行檢驗）。無法對物料相關質量指標進行考查，許多質量問題也因此產(chǎn)生。另外，使用試樣方法進行驗證無法對因儀器設備性能原因產(chǎn)生的質量問題進行排查。

7、研制設備、儀器：

常見問題：

1、設備、儀器沒有檢定或校驗記錄、使用沒記錄。

2、儀器性能達不到研制所需，如某產(chǎn)品生產(chǎn)灌裝過程中計量達不到要求。

解決方案：定期進行儀器檢定或校驗，并加以記錄。購賣儀器設備時應對設備型號、性能進行論證能否滿足生產(chǎn)、研究所需。

8、檢驗原始記錄：

常見問題：檢驗原始記錄不真實。

案例1：某產(chǎn)品檢測結果，跟據(jù)檢驗原理其檢測結果吸光度應該降低，在方法學驗證中吸光值卻是增加，結論是方法可行。

案例2：某酶法檢測試劑盒，其開瓶穩(wěn)定性規(guī)定為28天，然而跟據(jù)經(jīng)驗開瓶后一周其酶活力就基本下降到無法檢測水平。其申報資料中卻規(guī)定28天的開瓶穩(wěn)定性且提供了穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)。

9、試制原始記錄：

試驗研制方案及其變更、試驗研制記錄的時間、試驗操作者簽名是否與申報資料一致；

工藝研究及其確定工藝的試驗數(shù)據(jù)、時間是否與申報資料一致；

對配合試劑使用的定標質控品等是否符合要求；

供穩(wěn)定性研究和注冊檢驗等所用樣品的試制，臨床試驗用產(chǎn)品的制備等各項研制記錄與申報資料是否一致；

臨床試驗的試驗數(shù)據(jù)與申報資料是否一致。